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摘要
敌草快(DQ)中毒是一种严重的医疗状况，敌草快作为强氧化剂被机体吸收后影响细胞呼吸，生成氧自由基、羟自由基等造成氧化应激。但其潜在的确切机制仍未得到充分理解。
本研究阐明敌草快(DQ)可诱导内皮细胞线粒体基因组的不稳定，导致Z型DNA的积累。这一过程激活了Z-DNA结合蛋白1(ZBP1)，随后其与受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)相互作用，最终导致RIPK3依赖性的坏死性凋亡和铁死亡信号级联反应。在内皮细胞中特异性缺失Zbp1或Ripk3可同时抑制坏死性凋亡和铁死亡。这种双重抑制显著减少器官损伤并降低死亡率。RIPK3具有双重作用。它不仅磷酸化MLKL以诱导坏死性凋亡，还磷酸化FSP1以抑制其酶活性，从而促进铁死亡。
总之，本研究确定ZBP1是敌草快诱导的线粒体Z型DNA的关键感受器，启动了RIPK3依赖性的坏死性凋亡和铁死亡。
简介
敌草快(DQ)是一种强效广谱除草剂，其能够诱导多器官系统发生严重且可能致命的损伤。其有害效应主要归因于线粒体基质中活性氧(ROS)的诱导，最终导致通常所称的”氧化应激“，但敌草快诱导细胞死亡的精确分子机制仍是一个待解的谜团。
线粒体ROS启动的一系列事件包括线粒体功能障碍和随后线粒体DNA(mtDNA)释放到细胞质中。有证据表明，线粒体功能障碍、mtDNA不稳定性和程序性细胞死亡通路(如坏死性凋亡和铁死亡)之间存在关联。mtDNA缺乏自由的DNA末端，在复制和转录期间承受的扭转应变减少，在ROS的影响下，这可能促进其从B-DNA到Z-DNA结构的转变。ZBP1作为内源性Z-核酸的感受器，通过受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)依赖性磷酸化机制触发坏死性凋亡。可以想象，敌草快诱导的线粒体氧化应激可能促进Z-mtDNA的形成，最终激活ZBP1-RIPK3通路。
Bock, F.J., Tait, S.W.G. Mitochondria as multifaceted regulators of cell death. Nat Rev Mol Cell Biol 21, 85–100 (2020). https://doi.org/10.1038/s41580-019-0173-8
铁死亡是一种以脂质过氧化为特征的独特性坏死性细胞死亡形式，铁死亡调控的关键是铁死亡抑制蛋白1(FSP1)，它通过FSP1-辅酶Q10(CoQ10)-NAD(P)H轴和维生素K氧化还原循环来控制脂质过氧化物。观察到的敌草快诱导的线粒体损伤，加上谷胱甘肽耗竭导致的脂质ROS积累，表明敌草快也可能触发铁死亡。细胞内拥有一个精心设计的严密调控细胞死亡网络，根据新兴的”泛凋亡”(PANoptosis)概念，这些通路可以在特定情况下相互连接并同时激活。研究表明，降低ROS水平有望减轻PANoptosis，包括各种细胞死亡模式，如坏死性凋亡、凋亡、焦亡和铁死亡。敌草快是否同时触发坏死性凋亡和铁死亡信号通路的激活尚未得到解答。
结论
敌草快通过诱导产生ROS，干扰DNA拓扑异构酶活性生成了Z型的线粒体DNA。 Z-mtDNA 通过结合ZBP1的Zα结构域激活ZBP1，ZBP1以其RHIM结构域结合了RIPK3，这个复合体通过RIPK3上的RHIM结构域激活MLKL，导致了细胞坏死性凋亡。然后zbp1/ripk3复合体还能将fsp1磷酸化，破坏fsp1的NADPH依赖的氧化还原酶活性，导致了铁死亡的发生（泛死亡 PANoptosis）。
